耳廓再生关键基因被发现，助力再生医学研究

新京报讯（记者王卡拉）壁虎断尾重生，蝾螈大脑自愈……我们常感叹人类(rénlèi)为什么没有这样的“超能力”？其实(qíshí)，在哺乳动物中，像兔子(tùzi)、山羊(shānyáng)等也具备一定的再生能力。而人类、小鼠这类高等哺乳动物受伤后，往往只能结疤愈合，无法(wúfǎ)“原装”再生。为什么高等哺乳动物在进化过程中丢失了这些能力？这是生物学界的一大谜题。 科学家们在小鼠和兔子的(de)“耳朵(ěrduǒ)”上找到了关键线索(xiànsuǒ)。近日，北京华大生命科学研究院联合北京生命科学研究所，基于华大自主研发的时空组学(zǔxué)技术Stereo-seq和高通量测序平台DNBSEQ-Tx系列，首次发现Aldh1a2基因的表达不足(bùzú)导致的视黄酸合成不足，是高等哺乳动物小鼠耳廓(ěrkuò)(ěrkuò)再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生。这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标(bǎbiāo)。 研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）为研究模型，基于单细胞RNA测序(cèxù)和华大自主研发的时空(shíkōng)组学技术Stereo-seq，描绘了可再生(zàishēng)物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程(guòchéng)，逐时逐步(zhúbù)观察伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确对比再生过程和普通(pǔtōng)愈合过程有何不同。 结果发现，小鼠耳廓再生失败与视黄酸(shìhuángsuān)(shìhuángsuān)合成不足有关(yǒuguān)。视黄酸是维生素A的一种代谢产物，与细胞发育密切相关。而小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶Aldh1a2的表达不足，以及视黄酸本身的降解加速(jiāsù)。 为什么小鼠的Aldh1a2基因表达会不足呢？科研团队通过进化生物学比较发现(fāxiàn)，在兔子的基因组中，保留了负责调控Aldh1a2基因的一些关键DNA序列。这些调控序列被称为“增强子”，可以理解为基因表达的开关或加速器(jiāsùqì)。研究人员在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6），其中有(yǒu)两个增强子（AE1和AE5）在耳廓(ěrkuò)受伤再生时会(shíhuì)被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时(jíshí)按下“开关”，大大提高了Aldh1a2的表达，在兔子伤口处源源不断地产生视黄酸(shìhuángsuān)，帮助组织(zǔzhī)再生。 可惜的是，研究团队仅在小鼠(xiǎoshǔ)对应的基因(jīyīn)区域找到了1个活性增强子（AE3），其他与再生相关的调控(tiáokòng)元件都已失活。换句话说，小鼠体内(tǐnèi)调控Aldh1a2基因的“按钮”大都消失了，受伤后想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么(wèishénme)小鼠耳廓(ěrkuò)受伤后Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸产量提不高，从而无法像兔子那样再生组织。 如果人为按下这些丢失的“开关(kāiguān)”，是否就能让失去再生能力的动物实现再生呢？研究团队进行了探索：他们尝试直接(zhíjiē)激活(jīhuó)Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，发现(fāxiàn)都可以使本不具备再生能力的成年小鼠(xiǎoshǔ)耳廓伤口，出现了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再(bùzài)只是简单结疤，而是实现了再生。 此外，研究团队还将兔子的(de)增强子(zēngqiángzi)AE1导入小鼠(xiǎoshǔ)的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升。 总而言之，研究团队基于单细胞时空组技术以及跨物种进化比较，系统(xìtǒng)描绘了器官损伤后，可再生物种与不可再生物种的(de)细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力(nénglì)丢失(diūshī)的机制，为(wèi)探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。 相关成果发表于国际顶级学术期刊《科学》（Science）。北京生命科学(shēngmìngkēxué)研究所林炜锋博士研究生(yánjiūshēng)、贾小慧博士研究生，北京华大生命科学研究院副研究员石小峰，西北农林科技大学副教授(fùjiàoshòu)赫秋亚，北京华大生命科学研究院助理(zhùlǐ)研究员张盼玉为论文(lùnwén)共同(gòngtóng)第一作者(zuòzhě)。北京生命科学研究所研究员王伟(wángwěi)、北京华大生命科学研究院研究员邓子卿和西北农林科技大学教授罗军为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目的资助，也获得了北京生命科学研究所伦理审查委员会和华大科技伦理委员会的批准。